Charla de Jesús San Miguel | Transcripción del Podcast del 7 de Junio de 2021
Soy Jesús San Miguel y he dedicado mi vida al mieloma porque hice la tesis doctoral en mieloma múltiple en 1980, ya han pasado décadas eh?.
¿Y qué ha ocurrido durante todas estas décadas?
Pues un progreso sin precedentes, probablemente es el cáncer donde más cambios ha habido pero a veces los cambios los piensa en el campo del del diagnóstico, al diagnóstico hay que pensar en que el mieloma es una enfermedad de las proteínas y ha habido mucha innovación en diagnóstico de proteínas con técnicas como la inmunofijación, las cadenas ligeras libres que nos permiten precisar mucho mejor el grado de respuesta o el riesgo de recaída en un paciente o de progresión en el caso de un mieloma quiescente y está llamando a la puerta otra técnica nueva que es la espectrometría de masas que también va a perfeccionar más ese diagnóstico de la proteína.
A nivel de la médula ósea hoy tenemos técnicas que utilizamos no solo para mirar la morfología, la cantidad de células plasmáticas sino para medir las características antigénicas, el inmunotenotipo, lo cual ha sido clave para desarrollar las técnicas de enfermedad mínima residual (EMR), hoy podemos detectar, tras un tratamiento eficaz, la presencia de una célula tumoral entre un millón de células normales, esa es la sensibilidad que alcanzan las técnicas de enfermedad mínima residual.
Hoy podemos medir por inmunofenotipo las células circulantes y el Grupo Español (GEM) va a hacer muy pronto una contribución que va a ser clave: cómo esas células circulantes predicen el riesgo de progresión de las formas premalignas a malignas, pero sobre todo, también dentro de los mielomas activos nos permite identificar diferentes grupos de riesgo.
Qué decir de la genética, las técnicas de hibridación in situ que nos permiten caracterizas gnéticamente el mieloma y saber que no hay uno sino diferentes tipos de mieloma y estamos ya hablando también de paneles para poder conocer, no solo esas alteraciones citogenéticas que detectamos por hibridación in situ (FISH), sino también las mutaciones en genes que pueden ser claves, y esto solo en el campo del diagnóstico de laboratorio pero unido a ello han venido también los cambios en el diagnóstico de imagen.
El presente del Mieloma
Antes, un mieloma solo lo mirábamos mediante radiología convencional si tenías lesiones óseas o no. Hoy podemos precisar esas lesiones mediante técnicas como el TAC, un paciente tiene que haber perdido un 30% de masa ósea para que se produzca una lesión lítica, para que se vea una lesión lítica por radiología convencional, y el TAC la puede detectar mucho antes.
La resonancia magnética que nos permite detectar, no lesiones líticas, lesiones focales que anteceden a la lítica o el PET que nos permite ver la actividad de las células en esas lesiones, la actividad metabólica de las células y, hasta ahora solo hacíamos PÈT con glucosa, ahora también estamos haciendo PET con otros radio trazadores, algunos unidos a anticuerpos monoclonales muy precisos o con metionina, sobre el cual nuestro grupo está investigando mucho porque es un radiotrazador que es más sensible y más específico que la glucosa.
Por tanto, un cambio de paradigma del diagnóstico, antes lo diagnosticábamos con una electroforesis, un examen morfológico de médula ósea. y una radiología convencional, hoy fíjense en todas estas técnicas que hemos estado hablando: precisión en el estudio de proteínas, precisión en la caracterización antigénica de la célula, precisión en conocer las alteraciones genéticas, precisión en las técnicas de imagen, técnicas radiológicas, y eso es importante?, eso es clave.
Es clave porque no se habla del mieloma , hay muchos mielomas y la precisión viene dada por esas técnicas que hemos utilizado. Para el diagnóstico pero también para el seguimiento de la enfermedad, he comentado brevemente las técnicas de la enfermedad residual, que nos permiten seguir la eficacia de nuestros tratamientos.
Y si toda esa innovación ha venido del campo del diagnóstico , de la monitorización y de la eficacia, ha sido porque ha habido un cambio de paradigma en cuanto al tratamiento.
El Pasado del Mieloma
Les contaba que yo empecé en el 80 a estudiar el mieloma y a tratar a los pacientes con mieloma. ¿Qué había?, melfalan, ciclofosfamida y prednisona, no había mas, y si un paciente recaía, otra vez melfalan, no había más, pero…surgieron los inhibidores de proteasoma.
La historia de bortezomib, apasionante, a el le sigue carfilzomib, ixazomib, primera, segunda, tercera generación; los inmunomoduladores, talidomida, lenalidomida, pomalidomida y están llamando a la puerta dos nuevos inmunomoduladores, que pueden ser todavía más eficaces que los anteriores y el ansia de los que nos dedicamos al mieloma de poder tener un anticuerpo monoclonal.
Por qué un anticuerpo monoclonal? porque las células tumorales tienen antígenos y poder detectar ese antígeno mediante un anticuerpo que uniéndose a la célula tumoral ayuda a destruirla era algo que en los linfomas sabíamos que era muy eficaz pero en el mieloma no y surgio CD38, primero daratumumaba, ahora ixatusimaba, anticuerpos desnudos pero que dirigidos a la célula tienen la capacidad enorme de destruirla y, además, que combinan muy bien especialmente con los inmunomoduladores y, acaba ahí la historia?, no, la historia no ha hecho nada más que empezar.
Porque resulta que tenemos también la posibilidad de tener anticuerpos conjugados con toxinas o anticuerpos biespecífijos. Déjenme que les explique un poquito esto: hasta ahora el anticuerpo que utilizábamos contra el mieloma era un antígeno CD38, pero sabemos que existen muchos mas, contra los que podemos atacar a la célula tumoral, como el antígeno BCMA o el Zr5d o el CCCRC5.
¿por qué les cuento todo eso?, porque cada uno de esos antígenos es una diana para poder utilizar anticuerpos contra esa célula, anticuerpos desnudos o anticuerpos conjugados con toxinas que se pegan a la célula y que son más eficaces a la hora de destruirla o anticuerpos biespecíficos que es un anticuerpo que tiene como 2 brazos, uno por el que detecta a la célula tumoral y otro por el detecta nuestro sistema inmune, los linfocitos T, poniéndolos en contacto con la célula tumoral para ser eficaces para destruirlos y…un cambio de nuevo de paradigma.
El futuro del Mieloma
La terapia celular unida a la terapia génica, los CAR T Cells, que es aquello en lo cual uno coge los linfocitos del enfermo, linfocitos que, por desgracia el sistema inmune es capaz de bloquearlos y no son capaces de controlar la célula tumoral pero, los modificamos genéticamente en el laboratorio, para qué?, para hacer que sean mucho más activos y con una capacidad específica de reconocer a la célula tumoral y, actuando de esta manera, los CAR T igual que los biespecíficos son capaces de producir respuestas en un 60/70% de pacientes que no tendrían ninguna opción.
Nosotros hemos tratado, llevamos ya mas de 40 pacientes tratados con CAR T y, algunos pacientes, con una sola dosis de tratamiento, siguen en respuesta completa, pacientes que no tenían más opciones y si recaen, tenemos algunos anticuerpos biespecíficos que hemos visto que tienen capacidad de rescatar .
La realidad de los Ensayos Clínicos
Y todo esto es gracias a algo que, y con esto quisiera cerrar esta intervención, es algo que es posible gracias a los ensayos clínicos. A veces, el paciente por desinformación piensa que entrar en un ensayo clínico puede ser como un conejillo de indias, nada más lejos de la realidad.
Miren para que un ensayo clínico se apruebe, lo tienen que aprobar las agencias reguladoras, la agencia europea, saben ahora todo el lio que hay con las vacunas, como las han tenido que aprobar las agencias, la americana, la europea. Cuando hay alguna alteración inmediatamente se detecta, pues primero lo tienen que aprobar las agencias reguladoras, después los comités éticos. y una vez aprobado empieza el paciente a participar en el ensayo.
Hay distintas formas de ensayo clínico, puede ser para un nicho de un paciente que no tenía ninguna opción más, así es como han empezado por ejemplo los CAR T,los biespecíficos, asi han empezado todo slos farmacos, así empezó bortezomib, lenalidomida, pacientes que no tenían otra opción y pudieron recibir bortezomib o lenalidomida y hoy están con nosotros, 15 años después,gracias a que pudieron recibir ese fármaco.
Muchas veces los ensayos son randomizados que llamamos en los que se compara lo mejor que hay ahora contra ese nuevo fármaco, o la combinación de lo mejor contra ese fármaco, y la seguridad que tenemos es que el paciente, en el mejor de los casos, va a recibir algo que puede ser un cambio de paradigma y en el peor va a recibir la rama control, por tanto tiene la seguridad de que va a arecibir un tratamiento óptimo.
Pero más aún, yo una vez hablando con un compañero, cuando estaba en Salamanca, de otra especialidad me decía: “Jesús, es que parece que tú estás insinuando que los médicos mejores son los que hacen ensayos clínicos, que solo se hacen ensayos clínicos… no, no ,no le dije.
Todos los médicos son buenos, yo lo que estoy diciendo es que yo cuando estoy tratando a un paciente en un ensayo clínico, hago mejor medicina por varios motivos: primero porque le estoy ofreciendo al paciente algo que puede ser mejor pero, sobre todo, por la forma que tengo de enfrentarme a ese paciente.
Auditado y Controlado
Cuando a veces trato a un paciente fuera de un ensayo clínico pues hay pequeños detalles que se me pasan, se me pasa a lo mejor preguntarle qué tal le ha sentado el último ciclo, mal hecho, mal hecho porque tenía que preguntárselo, pues a lo mejor no le he preguntado si ha tenido más hormigueos o diarrea
Cuando un paciente está en un ensayo clínico no se me pasa nada de eso porque me lo exigen, tengo que rellenarlo, después me lo van a auditar, todos los efectos secundarios o la respuesta, como ha bajado la paraproteína, no se me puede olvidar mirar el análisis de este paciente, porque soy auditado, soy controlado.
Quién me iba a decir hace 5 años que yo iba a poder poner un CAR T.
Jesús San Miguel
Por tanto, ¿por qué les cuento todo esto? Para no darles una confianza que sé que no les hace falta sino para poner en valor aquello que hoy hace que el mieloma sea una enfermedad diferente, el haber trabajado conjuntamente con la industria, el hacer posible esta realidad maravillosa que es que tengamos muchos más fármacos, que tengamos muchas más técnicas para poder hacer algo diferente de lo que hacíamos, no digo hace 40 años cuando yo empecé con el mieloma, no, digo hace 5 años.
¿Quién me iba a decir hace 5 años que yo iba a poder poner un CAR T, que los podía ver volver a caminar por la calle con una sonrisa, que podía volver a rescatar incluso después de la recaída de un CAR T con un biespecífico, quién me lo iba a decir no hace 5, hace 3 años.
