Leucaféresis: Donde Empieza la Terapia Car-T

Terapia CAR-T

La terapia CAR-T no sería posible sin contar con una materia prima que cumpla los requisitos de calidad para fabricar esos medicamentos ‘vivos’ y que además llegue a tiempo para tratar apacientes con frecuencia en una situación de compromiso vital.

Ninguna de esas dos condiciones se cumpliría sin la labor de coordinación y el esfuerzo que desempeñan los profesionales que integran las unidades de aféresis.

TODA TERAPIA CAR-T Comienza con una leucaféresis. Con la intervención de diversos procedimientos se recolectan los linfocitos del donante, que es también el paciente; mediante unos procesadores celulares que extraen y devuelven la sangre al enfermo, la centrifugan para separar las células mononucleadas del resto de componentes sanguíneos. La materia prima de estaterapia avanzada viajará allaboratorio donde con otro proceso de purificación se selecciona solamente a los linfocitos T CD3+ para fabricar las células CAR-T.

Tras varias semanas de fabricación, las células, a las que se dota con un receptor antigénico quimérico que les hace capaces de desarrollar una respuesta inmune contra el cáncer, regresan al paciente para su infusión.

Hoy se emplean en el tratamiento de ciertos tipos de linfoma, leucemia y mieloma múltiple, que no contaban apenas con opciones terapéuticas, consiguiendo porcentajes significativos de remisiones largas.

La fase de la extracción celular es la base de todo ese complicado engranaje terapéutico; de la labor de sus diferentes profesionales (médicos, enfermería y técnicos), depende que la terapia CAR-T llegue a tiempo y en las condiciones adecuadas a cada enfermo.

Algo que puede verse como un momento menor, como advierten desde la Unidad de Aféresis del Hospital Universitario Ramón y Cajal, de Madrid, que dirige la hematóloga Gemma Moreno y cuenta con la supervisora de enfermería Tania Campaña: El personal de la unidad de aféresis es con frecuencia el gran olvidado del tratamiento CAR-T. El esfuerzo para que los procedimientos de aféresis cumplan con los estándares de calidad, y el adaptar el momento de realizar la aféresis tanto a las condiciones clínicas del paciente como a la existencia de un slot de producción (como se denomina a las fechas disponibles para los sistemas de producción).

Es un proceso que requiere un esfuerzo enorme de médicos y enfermeras. Con frecuencia los compañeros dan por hecha esta ‘adaptación a las necesidades del paciente’ del personal de la unidad de aféresis y toda la complejidad del procedimiento parece rutina.

Un esfuerzo que, en cambio, no suele pasar desapercibido a los enfermos. «En general, el paciente es bien consciente de todo este esfuerzo, lo que implica un reforzamiento de los lazos afectivos», comenta Gemma Moreno y trae a colación algo que les dijo en una ocasión un paciente: «Al que hace todo lo que puede, no se le puede pedir más».

En ese momento de la extracción de las células es cuando el paciente se encuentra, tras varios procesos terapéuticos fallidos, con la esperanza de recibir una terapia con potencial curativo. Y los profesionales que los asisten son bien conscientes de ello.

José Javier Ferreiro Martínez, facultativo especialista adjunto del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Donostia, quien destaca que durante la aféresis todos los profesionales fomen tan un contacto humano con el paciente, que además está preocupado por su futuro, y siempre desde la franqueza de la situación, del compromiso vital que supone la enfermedad.

El hematólogo opina que en general, cuando los pacientes acuden a la sala de aféresis, se encuentran esperanzados porque el proceso les ofrece una oportunidad de tratamiento, de resolver su enfermedad. Apunta que intentan transmitir seguridad en el proceso, y sencillez en su desarrollo. Es una parte muy enriquecedora para todos los profesionales, y son muy frecuentes las enseñanzas de pacientes con un comentario, o con un gesto. Como ocurre en otros hospitales, por cómo se desarrolla esta terapia, los periodos más complicados para el paciente, bien por complicaciones del tratamiento o por fallo de la terapia, suelen ser gestionados por otros compañeros que se dedican a una asistencia más directa en esos momentos. Al respecto, reconoce que es muy complicado dar malas noticias, pero forma parte de nuestro trabajo, de la relación médico-paciente, y creo que solo se puede hacer desde la sinceridad y la franqueza, con unas buenas dosis de sensibilidad y mano izquierda.

Para Inés Gómez Seguí, especialista en Hematología y Hemoterapia en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe, de Valencia, por ser la aféresis uno de los primeros pasos, el paciente llega con incertidumbres y cierto miedo. Es importante trasmitirles seguridad en el procedimiento y que perciban la coordinación entre los miembros del equipo, porque esto libera parte de la angustia y ansiedad que tienen. La especialista aporta su visión sobre el trato con el paciente en esos momentos: A mí particularmente me gusta hablarles de vivir el hoy.

Psicológicamente, es más fácil asumir paulatinamente cada una de las etapas y ayuda no proyectarse en el futuro, que siempre es incierto. En su paso por aféresis, el objetivo es recolectar las células y que se inicie la producción de su tratamiento. Posteriormente, asumirán la terapia puente o intentarán disfrutar de las semanas de espera hasta el ingreso para la terapia linfodepletiva. Les propongo el enfoque paso a paso.

Materia prima. Para llegar a la bolsa de linfocitos a partir de la que se producirán las CAR-T existe una serie de requisitos comunes dirigidos a garantizar la seguridad del paciente durante el proceso y también del producto que se obtiene, apunta Ferreira.

Desde que se detecta el caso, y se indica el tratamiento CAR-T, hasta que el paciente llega a la sala de aféresis, es valorado en consulta externa por un equipo de profesionales sanitarios con experiencia en procesos de aféresis, en particular hematólogos y enfermería habituados a esa práctica.

Ello requiere una adecuada valoración clínica, incluyendo los accesos venosos para realizar la leucaféresis, detectar aquellas comorbilidades que podrían complicar o dificultar la recolección, asegurar que se evita la transmisión de enfermedades infecciosas a través de un producto sanguíneo, y todo ellos teniendo en cuenta que, en particular para la terapia CAR-T, la rapidez del proceso tiene especial relevancia en el éxito del tratamiento en su conjunto, ya que con frecuencia el paciente se encuentra con una enfermedad que no está controlada, y en no pocas ocasiones, en franca progresión, con afectación de su estado general y de su salud, y con un pronóstico en el que actuar rápido es esencial.

Desde el Hospital Ramón y Cajal, Gemma Moreno añade que se requiere de una exquisita coordinación entre la unidad de aféresis, los clínicos que cuidan el paciente y el laboratorio que va a fabricar la CAR-T.

Hay que procurar dejar un tiempo determinado entre el tratamiento con algunos fármacos para el linfoma y la aféresis. Por otro lado, en muchas ocasiones, el paciente está inestable y hay que realizar la leucaféresis para el CAR-T en unos generalmente ya sobrecargados programas de aféresis. Además, es necesaria la coordinación con el laboratorio en el que se vaya a producir la CAR-T para que los sistemas de producción estén libres en esas fechas.

Ya de lleno en el procedimiento de recolección celular, los especialistas identifican el número de linfocitos T circulantes y comprueban que el paciente no ha recibido recientemente tratamientos que alteren su viabilidad y funcionalidad. Los pacientes candidatos a CAR-T en no pocas ocasiones se encuentran en fase activa de la enfermedad, el éxito de la cantidad y la funcionalidad de la celularidad obtenida requiere que, antes de la leucaféresis, los pacientes estén libres de tratamiento; esto se denomina periodo ventana, cuya duración es distinta según el tipo de tratamiento (corticoides, o diferentes quimioterapias), pero que también puede ser distinto según el tipo de producto CAR-T, explica José Javier Ferreiro. Uno de los aspectos más importantes que se valoran en el paciente, en la consulta previa a la leucaféresis, es que ese periodo ventana se cumpla, así como que mantenga unos valores mínimos basales de linfocitos circulantes en el hemograma (y de subpoblaciones de linfocitos T).

Conociendo ese valor, podemos predecir de una manera razonable si se podrán obtener los valores de linfocitos CD3 diana establecidos para cada producto CAR-T. En general, lo más habitual es que, con un correcto periodo, ventana y una cifra no excesivamente baja de linfocitos circulantes, con una única aféresis estándar y a lo largo de una única mañana, se puedan obtener productos que cumplan las necesidades del laboratorio que obtendrá las CAR-T, y aunque es posible completar la recolección en días sucesivos, esto no es lo habitual.

A la carta

Cada farmacéutica o laboratorio productor de células CAR-T define los criterios que debe cumplir su material de partida. «Si bien todos son similares, es importante conocer y verificar esos criterios cuando planificamos la aféresis y liberamos el producto», expone Inés Gómez. De hecho, destaca José Javier Ferreiro, «cada laboratorio realiza un proceso de cualificación a las unidades candidatas a tratar con CAR-T, en el que se estudian todos los pasos críticos y se especifica el cumplimiento de todos los requisitos técnicos particulares de cada producto. Es un trabajo muy laborioso, exhaustivo, pero muy necesario para obtener productos de calidad».

Al margen de la compleja coordinación, mayor que en la de un trasplante de progenitores

hemopoyéticos, porque el paciente candidato a terapia CART suele estar en una situación más delicada, Gemma Moreno destaca que la diferencia fundamental entre la aféresis para un CAR-T y la de un trasplante es que el objetivo en este es obtener «células capaces de reconstruir la hemopoyesis (CD34 positivas) tras estímulo con una citocina (G-CSF, o factor estimulante de colonias granulocitarias) mientras que en un CAR-T son células T con capacidad de desarrollar una respuesta antitumoral y no se les administra citocina previa».

La aféresis es, en general, un proceso bien tolerado y con pocos riesgos, «si se realiza en unidades con experiencia», matizaInés Gómez. «El paciente puede referir mareos o parestesias derivadas del volumen extracorpóreo y del anticoagulante utilizado (citrato), respectivamente; sin embargo, estas complicaciones son poco frecuentes y se pueden corregir fácilmente si se detectan precozmente.

En caso de que el enfermo precise un catéter venoso central para la aféresis, se añaden los riesgos inherentes a ello, pero en la actualidad, en las unidades de aféresis intentamos minimizar el uso de catéteres centrales para evitar precisamente esos riesgos».

Añade Gemma Moreno que el paciente no requiere ninguna preparación especial, pero «es importante, para asegurar un número mínimo de linfocitos T con los que fabricar el CAR-T, que no esté excesivamente linfopénico». Por ello, hay que «optimizar la situación clínica para adaptarla al paciente».

Sobre la evaluación de los accesos venosos, que van a permitir que el procesador celular extraiga y devuelva la sangre sin problemas, el hematólogo del Hospital Donostia hace hincapié, de nuevo, en el trabajo de enfermería: «Es fundamental, tanto por la experiencia acumulada, que permitirá asegurar que unas venas antecubitales funcionarán correctamente, facilitando el proceso y permitiendo realizarlo de modo ambulatorio, como, por el contrario, identificar antes de la leucaféresis aquellos casos en los que los accesos venosos periféricos no funcionarán, programando la colocación de un catéter venoso central para realizar el proceso. Para esa última eventualidad, disponer de un circuito rápido de profesionales que coloquen estos accesos centrales es también esencial».

Situaciones especiales.

Los niños, debido a su peso, necesitan procedimientos especiales, «ya que tienen un volumen sanguíneo más pequeño y es necesario optimizar el que está en un momento dado fuera de su organismo (cebar la máquina de aféresis con hematíes irradiados, menores cantidades de anticoagulante, entre otros mecanismos)», explica Gemma Moreno, quien recuerda que esta extracción se hace en centros con experiencia pediátrica, acreditados.

En cuanto a la posibilidad de efectuar la aféresis en estados graves, por ejemplo,

con el paciente ingresado en la unidad de cuidados intensivos (UCI), Inés Gómez reflexiona que «si la indicación está clara y se conviene que es el momento de realizar la aféresis, técnicamente no sería una contraindicación. Sin embargo, será necesario descartar el riesgo infeccioso del producto (por ejemplo, una bacteriemia) y verificar la estabilidad hemodinámica del paciente para tolerar el volumen extracorpóreo».

No obstante, ninguno de los equipos consultados se ha encontrado en esa situación, y consideran que son casos muy infrecuentes.

Reglas de oro.

La experiencia de estos equipos de aféresis es inspiradora para otros centros que quieren iniciarse en el procedimiento de la terapia avanzada. A modo de síntesis, las reglas de oro en la leucaféresis de la terapia CAR-T podrían resumirse, para el equipo del Ramón y Cajal, en las tres siguientes: «Capacidad de adaptar el momento de la aféresis a las necesidades del paciente y a la existencia de un slot de producción del CAR-T; calidad en los procedimientos puesto que estamos obteniendo la materia prima para producir el CAR-T y finalmente, capacidad de empatía con un paciente que se encuentra en una situación delicada, pero abierta a la esperanza por la oportunidad que representa la terapia CAR-T«.

Una norma que debería regir la unidad de aféresis, a juicio de Inés Gómez, es que sea «facilitadora, y en ningún caso suponga un obstáculo». La hematóloga añade que «debemos ser firmes en la obtención del producto de calidad que cumpla los requerimientos para iniciar la producción de la terapia, pero a la vez flexibles para que este requisito se cumpla en los plazos convenientes, de manera que nos ajustemos a las necesidades de cada paciente».

Al igual que en todos los tratamientos médicos, José Javier Ferreiro opina que en la aféresis «se deben aunar la experiencia de un equipo multidisciplinar, que esté bien compenetrado, que sistematice sus procedimientos, que además los revise de forma periódica, que los adapte a los cambios en el conocimiento científico, y que lo haga de una forma rápida, para que una aféresis CAR-T se efectúe en el menor tiempo posible».

Escrito por Sonia Moreno para la Revista Diana.

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