Fuente Revista Diana | Diario Médico
Con el tiempo y la experiencia, algunas percepciones que acompañaron al inicio de la terapia CAR-T han cambiado. De medicamento de vanguardia ha pasado a ser una opción más.
Una terapia altamente compleja que solo puede administrarse en unos pocos centros; un tratamiento asociado a efectos secundarios muy específicos y de difícil manejo; un medicamento insostenible económicamente para el Sistema Sanitario de Salud (SNS)… son algunas de las percepciones sobre la terapia con células CAR-T que acompañaron su aterrizaje en los hospitales españoles.
Hoy ya son 25 los centros acreditados para administrarla, si bien es de esperar se sumen más hospitales. La experiencia ha desbancado muchas de esas ideas iniciales sobre esta terapia avanzada. Ocho de esas percepciones se desmontan aquí por especialistas que trabajan con las células CAR-T.
1. ES UN TRATAMIENTO ALTAMENTE COMPLEJO: SOLO PUEDE ESTAR EN MANOS DE UNOS POCOS HOSPITALES.
La terapia CAR-T, aunque inicialmente percibida como un tratamiento altamente complejo, no representa un desafío para los profesionales ni para los pacientes. La principal dificultad de su manejo es que la tecnología para su fabricación consta de varias etapas, que se resumen en un proceso de linfoaféresis; la reprogramación de los linfocitos T del paciente mediante la ingeniería génica para que reconozcan el cáncer, seguido por la administración del producto al enfermo, quien permanece bajo observación hospitalaria por un período de tiempo breve.
Desde el punto de vista logístico resulta menos complejo que un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos y, en particular, que un trasplante alogénico de donante no emparentado. Como apunta Adrián Alegre, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario de La Princesa, en Madrid, y director de su Programa CAR-T, en comparación con el alogénico, esta terapia celular autóloga requiere menos hospitalización y la morbimortalidad es mucho menor. “No hay rechazo, ni enfermedad injerto aguda o crónica contra huésped y el daño orgánico es menor.
Tanto a nivel de logística, como de tolerancia y efectos adversos considero la terapia CAR-T menos compleja que el trasplante hematopoyético alogénico, en el cual la mortalidad puede ser superior al 10% y con las células CAR-T siempre es inferior al 5%”.
Para Adrián Mosquera, especialista en Hematología y Hemoterapia en el Hospital Universitario de Santiago de Compostela, y científico en el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), la terapia CAR-T ha desplazado al trasplante alogénico, algo que también está ocurriendo con el autólogo en el linfoma: “Ya no es el estándar en los pacientes con LBDCG con recaída muy precoz. Estamos utilizando CAR-T en esa indicación desde que hace unos meses lo autorizara en España el Ministerio de Sanidad, y el circuito no es muy diferente; la única dificultad, si puede considerarse así, consiste en coordinarse con el equipo farmacéutico que va a producir las CAR-T para el paciente y en gestionar el tiempo de las diferentes fases del proceso. Desde el momento en el que se recogen los linfocitos mediante aféresis hasta el momento en que se infunden las CAR-T habitualmente pasan de tres a cuatro semanas. Durante ese tiempo, el paciente necesita a veces una terapia que lo mantenga estable, teniendo en cuenta que suelen ser tumores muy agresivos”.
En los cinco años de implantación de la terapia avanzada en el SNS, continúa Adrián Mosquera, “los procesos intermedios relacionados se han ido perfeccionando. La experiencia, como era evidente, no solo ha ayudado a mejorar el circuito, sino también a aumentar la eficacia del tratamiento en los pacientes infundidos”. Al principio, los pacientes se derivaban en peores condiciones, habían recibido un mayor número de líneas y presentaban un estado más deteriorado. Ahora, este especialista destaca que la identificación del paciente candidato a CAR-T es “rápida y eficiente; prácticamente el 100% de quienes se seleccionan localmente son aprobados por el Ministerio para la indicación”. La terapia puente también se ha perfeccionado: “Intentamos evitar fármacos como bendamustina, porque sabemos que afecta al funcionamiento de las CAR-T, y empezamos a utilizar nuevas terapias que aumentan la eficacia, como puede ser el polatuzumab. También sabemos que cuanto menor sea la carga tumoral del paciente en la infusión de las células, mejor será la respuesta”.
Con esta perspectiva, Manuel Muñoz, jefe de Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Regional Universitario de Málaga, argumenta que “habría que ampliar el número de centros que puedan realizar este tratamiento. Lo justifica la casuística en aumento con las nuevas indicaciones en linfoma y las de mieloma múltiple; además, así se favorece la cercanía de los pacientes a su centro y se evita sobrecargar los recursos de los centros acreditados. Soy de la opinión de que cualquier centro con experiencia en trasplante pueda incorporarse como centro infusor de células CAR-T”.
2. LOS CENTROS QUE DERIVAN ‘PIERDEN’ AL PACIENTE.
Gran parte del proceso del tratamiento con CAR-T puede recaer en el centro derivador. Es ahí donde se le identifica, le prepara y, una vez ha recibido la infusión, se efectúa su seguimiento a medio y largo plazo, con el apoyo del centro infusor. “Los centros derivadores son esenciales para que el paciente reciba cuanto antes el tratamiento. La preparación de las CAR-T puede requerir de 4 a 8 semanas, y si la enfermedad está en progresión se necesita una terapia puente para controlar y reducir la enfermedad, algo que puede administrarse en el centro derivador”, expone el jefe de Hematología de La Princesa Adrián Alegre.
”Por otra parte, el seguimiento a largo plazo es importante, por si hay citopenias o inmunodepresión prolongada. Los centros derivadores pueden tratar infecciones y realizar transfusiones, entre otros abordajes, en colaboración con el centro CAR-T. El seguimiento también puede hacerse de forma conjunta para observar la respuesta y detectar precozmente eventuales recaídas posCAR-T”.
Cualquier centro con experiencia en trasplante hematopoyético podría infundir CAR-T.
3. LOS EFECTOS SECUNDARIOS SON MUY ESPECÍFICOS Y DIFÍCILES DE MANEJAR.
Cuando la terapia CAR-T irrumpió en la enfermedad oncohematológica se habló mucho de sus potenciales efectos adversos; en concreto, del síndrome de liberación de citocinas y del síndrome de neurotoxicidad asociado a terapias con células inmunoefectoras, abreviado en sus siglas inglesas ICANS. Los dos efectos secundarios son bien conocidos por los hematólogos, pues no resultan únicos ni exclusivos de la terapia CAR-T. El control de “la incidencia y gravedad de estas dos complicaciones ha mejorado mucho gracias al mejor entrenamiento de los equipos CAR-T y en trabajo conjunto con Cuidados Intensivos y Neurología”, destaca Adrián Alegre.
“También por la aplicación de las guías de manejo que incluyen esquemas de profilaxis y de tratamiento muy precoz, así como por una mejor selección de los pacientes, que llegan en mejor estado, etapas más precoces y con menos volumen tumoral”.
Manuel Muñoz coincide en que “conforme vamos evolucionando y adquiriendo experiencia, hay menos complicaciones y casos graves; menor neurotoxicidad y menos requerimiento de la UCI”. Adrián Mosquera recuerda que ahora “sabemos que los efectos secundarios adversos asociados a la activación del sistema inmunitario contra un cáncer son dependientes, en gran medida, de la carga tumoral del paciente en el momento de la infusión de las células”.
La detección más rápida del paciente y la optimización en la terapia puente explican en gran medida la reducción de esos efectos secundarios. “Es muy raro ver casos graves; habitualmente, los manejamos de forma eficiente con las terapias disponibles. También hemos conseguido anticiparnos al evento adverso”, comenta Mosquera.
También se ha optimizado el control del movement and neurocognitive trastorn (MNT), un efecto adverso a medio plazo que aparece de forma marginal, “por el mejor manejo del síndrome de liberación de citocinas, del ICANS y una detección y diagnóstico más acertado en estos pacientes”, apunta Alegre.
4. ESTÁ LIMITADA POR EL RIESGO DE NEOPLASIAS SECUNDARIAS.
La agencia estadounidense reguladora FDA ha solicitado que se actualicen las advertencias en el etiquetado de las terapias CAR-T en relación al riesgo de neoplasias de células T asociado las terapias dirigidas a BCMA y CD-19. El riesgo de estas neoplasias secundarias es muy bajo, pero a medida que se extiende el uso de estos tratamientos, también crece la posibilidad de que aparezcan nuevos casos. Los reguladores encontraron una veintena de neoplasias secundarias entre más de 27.000 dosis de CAR-T administradas en Estados Unidos.
“Creo que todos estábamos esperando que apareciera algunos de esos casos, reconoce Adrián Mosquera, investigador del IDIS y hematólogo del Hospital Universitario de Santiago de Compostela. “Son muy raros y lo que se sabe a nivel científico es que el beneficio que aporta el tratamiento es muy superior al riesgo de las neoplasias T linfoproliferativas”. Todavía se investiga su asociación al mecanismo de obtención de CAR-T.
“Los pacientes con las patologías susceptibles de recibir las CAR-T tienen una mortalidad muy elevada, si no se les administra una terapia altamente efectiva. Por ello, el riesgo de una eventual neoplasia de muy bajo grado queda en un plano secundario”.
El hematólogo de La Princesa Adrián Alegre también destaca que “el beneficio supera con creces el riesgo. De hecho, no se ha detenido ningún programa por esto. Es importante no relajarse en el seguimiento a largo plazo, incluso con el paciente en remisión; algo, en realidad, aplicable a todos los tratamientos”
5. SON TAN EFICACES COMO EL TRASPLANTE AUTÓLOGO Y NO SE PUEDEN USAR OTRA TERAPIA DIRIGIDA A CD19.
En realidad, no se ha demostrado la correlación entre expresión CD19 y eficacia de CAR-T. Como expone Adrián Alegre, del madrileño Hospital de La Princesa, “el tratamiento con nuevos antiCD19, como el anticuerpo antiCD19 humanizado tafasitamab combinado con lenalidomida se ha aprobado recientemente en pacientes en recaída con LBDCG con dos ó más líneas, con buenos resultados, aunque, por el momento, no son superiores a la terapia CAR-T. No está claro que su uso comprometa el rescate posterior con CAR-T antiCD19, por lo que si el paciente tiene indicación y disponibilidad de CAR-T creo que es preferible indicar la terapia avanzada”.
Por su parte, Adrián Mosquera, del Hospital Universitario de Santiago de Compostela, confirma que “habitualmente intentamos evitar los anticuerpos antiCD19 antes de la terapia CAR-T, porque los tratamientos antiCD19 actuales -como tafasitamab en linfoma y blinatumomab, en leucemia linfoblástica aguda- son mucho menos efectivos. No tiene sentido emplearlos antes, salvo en pacientes que no son candidatos a la terapia celular avanzada. No obstante, puede darse el caso, por ejemplo, de un paciente que reciba tafasitamab, responda muy bien y mejore su estado general y se le administre después CAR-T. No estaría contraindicado”.
Asimismo, las condiciones para el acceso solo inciden en el tratamiento previo con CAR-T o el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) seis semanas antes.
Por otro lado, la eficacia de la terapia celular CAR-T supera al trasplante autólogo en segunda línea. Alegre alude a la nueva indicación en linfoma difuso de célula grande (LBDCG): “Probablemente, eso hará que empleemos menos el trasplante autólogo en la segunda línea. Sabemos que con el autólogo, un 20%-30% de pacientes tratados van a recaer”. Los medicamentos con células CAR-T están disponibles y se pueden administrar en pacientes refractarios o en los que la respuesta ha durado muy poco, por haber recaído a la primera línea antes del primer año.
Los potenciales efectos adversos son bien conocidos, anticipables y cuentan con terapia eficaz. experiencia en trasplante hematopoyético podría infundir CAR-T.
6. LOS TRATAMIENTOS ‘OFF THE SHELF´ SON EQUIVALENTES.
Los llamados tratamientos ‘off the shelf’, en concreto, los anticuerpos biespecíficos tienen también indicación en determinados cánceres hematológicos. En el caso de los anticuerpos antiCD20 si bien la tasa de respuesta “es favorable en pacientes con LBDCG que están en recaída con dos ó más líneas, por el momento los resultados no superan a la terapia CAR-T; constan de menor seguimiento y no hay un plateau claro en las respuestas”, apunta Adrián Alegre, responsable de la Hematología del Hospital de La Princesa. “Por otra parte, algunos son terapias prolongadas, lo que conlleva más efectos secundarios a largo plazo”.
La principal ventaja actual de los anticuerpos biespecíficos es que se encuentra siempre disponibles y pueden administrarse en cualquier centro, aunque el especialista matiza que deberían utilizarse en centros con experiencia en el manejo de los efectos adversos asociados a tratamientos inmunomediados.
Las guías fármaco-clínicas iniciales excluyen casos que la evidencia médica está respaldando.
7. NO ES ECONÓMICAMENTE SOSTENIBLE PARA EL SNS.
Las terapias CAR-T son sostenibles y suponen “un gran cambio en el paradigma del tratamiento de cáncer hematológico: linfomas, mieloma múltiple y leucemias linfoblásticas”, reflexiona Adrián Alegre, director del Programa CAR-T del Hospital de La Princesa. “En primer lugar, se administran solo una vez, por lo tanto son terapias finitas en contraste con otras opciones de combinaciones antitumorales costosas que se mantienen hasta las recaídas. La centralización por parte de un comité de expertos en el Ministerio garantiza la indicación para los pacientes que cumplen criterios. Por otra parte, el acuerdo de pago es de riesgo compartido, es decir, pago por resultados clínicos”, aduce este especialista.
En su opinión, “es una terapia con ventajas coste-beneficio, si bien sería conveniente realizar estudios farmacoeconómicos comparándola con terapias prolongadas con nuevas estrategias, como los anticuerpos biespecíficos”.
El hematólogo del Hospital de Santiago de Compostela Adrián Mosquera apunta que el gasto está “totalmente justificado por el beneficio que obtiene en el paciente”. No obstante, considera necesario plantearse “si somos capaces de mejorar las probabilidades de que el paciente que recibe la terapia tenga de responder”.
Para ello, ve oportuno invertir en investigación que distinga a los pacientes que al recibir este tratamiento tendrán una oportunidad curativa de los que no van a responder. Con ello, podrá determinarse a quién le va a bastar con las células CAR-T y quién necesitará algo más, una combinación terapéutica que consiga inducir la remisión completa de la enfermedad.
“Hay pacientes que recaen, aún con respuesta inicial; si conseguimos entender o anticipar esa falta de respuesta óptima, podríamos explorar otras estrategias, como la intensidad con la que se realiza el acondicionamiento, otras estrategias de terapia puente o plantear mantenimientos alternativos, de forma que se aumente la eficacia de las células CAR-T y mejore la respuesta”.
Con esa finalidad, Mosquera lidera un grupo de investigación en el IDIS que aplica herramientas de inteligencia artificial para predecir qué pacientes no serán buenos respondedores. “En mayo empezaremos a trabajar con el CIBMTR, la sociedad que aglutina todos los datos de CAR-T administrados en Estados Unidos y Canadá, para definir, mediante inteligencia artificial, perfiles de pacientes con recaídas precoces; esperamos que en un año tengamos algo que pueda emplearse en vida real”. El grupo de Adrián Mosquera es el único europeo en participar en este estudio colaborativo, pensado para LBDCG y leucemia linfoblástica aguda (LLA), y que analizará información de decenas de miles de pacientes.
Ninguna terapia ‘off the shelf’ ha demostrado igualar en eficacia a las Car-t.
8. EL PLAN DE TERAPIAS AVANZADAS DEBE MANTENERSE SIN CAMBIOS.
El Plan de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad ha cumplido cinco años. De los nueve centros acreditados inicialmente se ha pasado a 25 hospitales listos para infundir. No obstante, afirma Manuel Muñoz, jefe de Hematología del Hospital Regional Universitario de Málaga, el conocimiento acumulado sobre la terapia “no está reflejado en las guías fármaco-clínicas con las que se puso en marcha. Es el momento de revisarlas; sobre todo teniendo en cuenta la tendencia a que los pacientes candidatos vayan en aumento”.
El especialista destaca también que, con el crecimiento del número de casos, empiezan a detectarse ciertas desigualdades. “La experiencia que acumulamos nos dice que el paciente con afectación del sistema nervioso central puede beneficiarse de la terapia; también, los pacientes con VIH y carga negativa, por ejemplo. Sin embargo, las guía fármaco-clínicas los dejaran fuera. Según el criterio de una subcomisión autonómica u otra, un paciente puede acceder o no a la terapia CAR-T; en determinados casos, la autorización varía según la comunidad donde se vive y eso empieza a ser preocupante”, advierte. “Es una situación que con la llegada de las CAR-T no se planteaba y que ahora estamos viendo que deberíamos abordar”.
Las desigualdades, recuerda el hematólogo extienden al acceso a la terapia puente, que en determinadas comunidades autónomas puede basarse en polatuzumab, mientras que en otras está restringido. “Desde el Ministerio se debería determinar en qué punto se encuentran esas desviaciones, para corregirlas; de entrada, se podrían actualizar las guías. La terapia CAR-T empezó de una manera especialmente acotada con comisiones ministeriales; subcomisiones autonómicas; guías fármaco-clínicas. Sin embargo, la evidencia científica y la experiencia van más rápido que las regulaciones, por lo que según una interpretación sea más o menos estricta, se corre el riesgo de desviarse de la evidencia científica y de privar a un paciente de la terapia”.
Fuente Revista Diana | Diario Médico
